farmacotoxicologie        Farmacotoxicologia este acea parte a farmacologiei care studiaza in ansamblu
efectele adverse pe care le pot avea medicamentele asupra organismului uman.
Reactii adverse se definesc ca fenomene nocive pentru sanatate, care apar la dozele
de medicament folosite in mod uzual in scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic.
        Ele trebuie deosebite pe de o parte de efectele nedorite de ordin farmacodinamic,
care nu sunt daunatoare sanatatii (ex. Uscaciunea gurii sau constipatia produse de
atropina).
        Pe de alta parte se descriu fenomene de intoxicatie acuta, care apar la utilizarea unui
medicament in doze mari , ce depasesc cu mult pe cele utilizate in terapeutica.
Frecventa reactiilor adverse este diferita in functie de medicament dar si de
organismul tratat, in speta de caracteristicile sale fiziologice (legate de varsta, sex,
gravitate etc) sau patologice (bolo associate, insuficienta organelor de epurare etc).
        Reactiile adverse la un anumit medicament pot fi considerate frecvent daca apar
peste 10 % din cazuri, ocazionale – intre 1 si 10 %, rare – in mai putin de 1% din cazuri,
foarte rare- in sub 0,1% din cazuri si necuantificabile (cazuri izolate).


        Majoritatea reactiilor adverse la medicamente sunt putin importante si in general
reversibile la oprirea administrarii substantelor medicamentoase.
        Altele pot fi insa reactii grave, chiar cu consecinte fatale asupra organismului uman.
Datorita utilizarii unui numar din ce in ce mai mare de medicamente si implicit a
posibilitatii de aparitie a variate reactii adverse, se poate pune problema unei adevarate
patologii generate de medicamente, numita patologie iatrogena.
Cand frecventa reactiilor adverse este relative mare, acestea sunt in general depistate
inaintea introducerii medicamentelor in terapeutica.
In schimb , cele cu o frecventa foarte mica se deceleaza de obicei in primii ani de
utilizare clinica a substantei respective.
Pentru identificarea acestui tip de reactii aparute dupa comercializarea
medicamentelor este necesar sa fie operational un sistem de supraveghere continua a
acestora, sistem numit farmacovigilenta.
In acest sens, fiecare cadru medical (medic, asistenta) are obligatia de a semnala orice
reactie adversa constatata in practica sa clinica si care ar putea avea o legatura cu
administrarea unei anumite substante medicamentoase.
In functie de mecanisme de producere, reactiile adverse pot fi de tip:
- toxic,
- idiosincrazic si
- alergic.
120
La acestea se adauga dependenta , care poate fi considerate un caz particular de
reactie toxica.
Reactiile adverse de tip toxic sunt dependente de doza, deci sunt atat mai frecvente
si mai grave cu cat dozele sunt mai mari.
Gravitatea lor variaza de la simple tulburari functionale, la leziuni ale unor aparate si
sisteme si in cazurile cele mai severe pot determina moartea individului.
Parametrul care masoara toxicitatea acuta a unei substante este doza letala 50
(DL50) care reprezinta doza ce omoara jumatate din animalele de laborator.
Un alt parametru important, care masoara eficacitatea unui medicament , este doza
eficace 50 (DE50), iar raportul dintre DL50 si DE50 se numeste indice terapeutic (IT).
Aceasta este foarte important pentru aprecierea toxicitatii si implicit a sigurantei in
utilizare a unei anumite substante.
Conform normelor internationale, IT trebuie sa fie de minim 10, adica doza letala
trebuie sa fie de cel putin 10 ori mai mare decat doza eficace.
In practica clinica se folosesc totusi medicamente cu IT mai mic decat 10 (digitalicele,
anticanceroasele) deoarece beneficiul realizat de acestea in unele boli grave depasesc
riscul asumat.
In principiu, o substanta este cu atit mai sigura cu cit indicele sau terapeutic este mai
mare, deci cu cit doza toxica este mai indepartata de doza terapeutica, in sensul ca mici
cresteri ale acesteia din urma nu provoaca efecte toxice.
Uneori reactii toxice pot aparea la doze uzuale, apropiate de cele terapeutice.
Acestea sunt influentate de factori dependenti de bolnav:
- reactivitate biologica particulara, cu o sensibilitate crescuta la medicamentul
respectiv,
- insuficienta organelor de epurare- ficat, rinichi- care afecteaza procesul de
inactivare metabolica si/sau de eliminare a medicamentelor sau
- anumite stari patologice de organ sau afectiuni metabolice ale bolnavului
respectiv).
Dintre factorii favorizanti ai toxicitatii unei anumite substante medicamentoase sunt
de mentionat:
Ø indicele terapeutic mic (digitalice, anticanceroase);
Ø biodisponibilitatea variabila a substantei active din anumite forme farmaceutice;
Ø folosirea unor cai de administrare cu risc toxic mare (ex. injectiile intravenoase
cu aminofilina, adrenalina);
121
Ø schemele de administrare inadecvate, care pot favoriza cresterea nivelului
plasmatic al medicamentului, cu risc potential de acumulare (digitalicele,
amiodarona);
Ø interactiunile medicamentoase semnificative clinic.
Tratamentul unei reactii de tip toxic se suprapune practic cu cel al intoxicatiei cu
substanta respectiva.
In primul rand se opreste administrarea medicamentului si se incearca indepartarea
acestuia din organism, in functie de calea pe care a fost administrat.
Astfel daca s-a administrat pe cale orala cu maxim 8 ore inainte, se pot provoca
varsaturi sau se fac spalaturi gastrice, nu insa si pentru substantele caustice, care pot
afecta toxic esofagul.
Se poate da si carbune medicinal pentru absorbtia medicamentului la nivelul tubului
digestiv.
Pentru eliminarea mai rapida a substantei active sunt utile purgativele (eliminare
digestiva) sau diureticele (excretie renala).
Pentru grabirea excretiei se poate modifica pH-ul urinar (in cazul medicamentelor
acide-barbiturice- se alcalinizeaza urina, iar in cazul celor bazice-amfetamina,
amitriplina- se acidifica urina) pentru a creste polaritatea moleculelor in urina, cu
scaderea reabsorbtiei lor tubulare si grabirea eliminarii urinare.
Pentru medicamentele care se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice se
poate apela la dializa extrarenala.
Uneori exista anticorpi specifici care pot fixa medicamentul (ex. pentru digoxina).
Pentru anumite substante exista antidoturi, care actioneaza invers decat toxicul, prin
mecanism antagonist competitiv, cu deplasarea acestuia de pe receptori (ex.- in
intoxicatia cu morfina sau heroina se administreaza naloxona sau nalorfina).
In functie de gravitatea intoxicatiei, foarte importante sunt masurile de sustinere a
functiei vitale (respiratie artificiala, bronhoaspiratie, mentinerea tensiunii arteriale) si
tratamentul manifestarilor intoxicatiei respective (convulsii, febra, stari de agitatie
etc).
Unele tipuri particulare de reactii adverse de tip toxic sunt efectele adverse
dismorfogene si teratogene, precum si efectele mutagene si cancerigene.
Ø Efectele dismorfogene constau in aparitia defectelor morfologice la produsul de
conceptie, in cazul administrarii unui anumit medicament la femeia insarcinata.
Cand defectul este major si apar anomalii anatomice majore, cu caracter de
monstruozitate chiar, se numeste teratogen.
122
Ø Efecte mutagene constau in producerea de catre medicament a unor mutatii
genetice cu afectarea fenotipului chiar dupa mai multe generatii.
Dintre medicamentele cu efect mutagen cert sunt de mentionat citostaticele
anticanceroase si imunodepresivele.
Reglementarile actuale nu permit introducerea in terapeutica umana a
medicamentelor cu risc mutagen, cu exceptia celor indispensabile (ex.
citostaticele la bolnavii neoplazici).
> Efecte adverse cancerigene constau in producerea unor cancere
sub efectul medicamentelor respective.
In mod normal, medicamentele dovedite cancerigene in studiile pe animale de
laborator nu sunt permise in terapia umana.
Exceptie de la aceasta regula fac substantele anticanceroase, care pe linga
avantajul de a trata neoplazia aflata in curs, pot include un nou cancer bolnavului
respectiv.
Ø Reactii adverse indiosincrazice sunt independente de doza.
Ele apar dupa administrarea substantei in doze uzuale la persoane cu o
sensibilitate crescuta, determinata genetic, la substanta respectiva.
Ele pot aparea datorita unui deficit genetic al enzimei care intervine in
metabolismul medicamentului, caz in care se manifesta clinic ca si o intoxicatie
la substanta respectiva (ex. Apnea toxica la suxametoniu, datorata deficitului de
pseudocolinesteraza).
Alt tip de reactii idiosincrazice este datorat unei reactivitati tisulare
neobisnuite, cu existenta unor defecte enzimatice, fapt ce determina aparitia
unor reactii adverse diferite complet de efectele normale ale medicamentului.
Un exemplu este deficitul genetic de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza din
hematii, cu declansarea hemolizei la doze uzuale de chinina, chinidina, acid
nalidixic, fanacetina, unele sulfamide, sulfone, primachina.
Ø Reactii adverse alergice sunt efecte nocive ale medicamentelor care apar prin
mecanism imun.
Sunt dependente de doza, deoarece pot aparea chiar la doze foarte mici de
medicament.
Conditia este ca persoana sa fie in prealabil sensibilizata de medicamentul
respectiv, adica sa fi intrat in contact cu acesta in urma cu minim 7 zile.
Aceste reactii implica de cele mai multe ori formarea unor complexe antigenanticorp.
Medicamentul ca atare, sau un metabolit al acestuia, functioneaza de obicei ca o
haptena care se fixeaza de proteinele organismului, carora le modifica structura si
ele nu mai sunt recunoscute de sistemul imun, devenind antigene.
123
Acestea declanseaza sinteza de anticorpi specifici- asa numita sensibilizare- care
se dezvolta dupa o latenta de 7-14zile.
Dintre caile de administrare ale unui medicament, cea mai sensibilizanta este
cea locala (cutaneo-mucoasa), desi reactiile alergice cele mai grave apar dupa
administrarea injectabila, in special intravenoasa sau intramusculara.
Alergia se mentine pe perioade lungi de timp, uneori chiar toata viata individului.
Alergia este incrucisata pe grupe chimice de medicamente, deoarece o persoana
care este alergica la o anumita substanta medicamentoasa este de obicei alergica
si la alti compusi inruditi structural (ex.clasa penicilinelor sau a sulfamidelor).
Exista 4 tipuri de reactii alergice (clasificarea Coombs si Gell, 1964) care difera
prin mecanismele imunologice de producere si prin manifestarile lor clinice.
1. Reactii alergice de tip I- anafilactice- sunt reactii rapide care apar dupa
cuplarea antigenului (medicamentul) cu anticorpii (inumoglobulinele Ereaginele)
de pe suprafata mastocitelor si a bazofilelor.
Consecutiv , se elibereaza autacoizi cum ar fi histamine, leucotriene,
prostaglandine, care determina vasodilatatie cu hipotensiune arteriala,
permeabilizare capilara, edeme, bronhospasm, crize de bronhospasm, rinite,
pana la reactia cea mai severa reprezentata de socul anafilactic.
Aceasta este foarte grav datorita potentialului sau letal prin edemul glotic
(bronhospasm) si prin colaps, cu prabusirea tensiunii arteriale.
2. Reactii alergice de tip II- citotoxic- se produc prin formarea de anticorpi
(tip IgG si IgM) impotriva celulelor pe suprafata carora sau fixat medicamente
cuplate cu proteine.
Exemplele sunt:
- anemiile hemolitice autoimune la alfametildopa, chinidina, chinina, sulfamide,
- leucopeniile autoimune la aminofenazona la tioamide antitiroidiene sau
- sindromul lupus-like la hidralazina.
3. Reactii alergice de tip III- prin complexe imune- presupun formarea
unor complexe imune circulante formate din antigen (medicamentul) si
anticorpii (IgG si IgM) care se fixeaza in peretii vaselor mici din diverse
tesuturi si organe, cu activarea complementului si generarea unor procese
inflamatorii.
124
Acestea determina manifestari clinice de tip vasculite diverse,
glomerulonefrite, boala serului, urticariile, edemul Quincke, eritemul
polimorf, sindromul Stevens-Johnson sau sindromul Lyell.
Medicamentele incriminate sunt penicilinele, sulfamidele, fenitoina,
barbituricele.
4. Reactii alergice de tip IV- de tip intarziat, mediate celular- apar dupa
sensibilizarea limfocitelor de tip T, care elibereaza limfokine.
Se produc manifestarile cutanate de tip dermatita de contact..
Contactul cutanat direct al unui organism sensibilizat anterior cu o substanta
chimica duce la formarea, dupa 24-48 ore , la locul de contact,a unui eritem ,
cu edem sau veziculatie.
Substanta chimica este de obicei o molecula mica, ce se comporta ca o
haptena prin combinarea cu proteine din piele.
Se formeaza astfel un antigen ce va fi preluat de celulele purtatoare de antigen
(celulele Langerhans din piele), cu declansarea raspunsului imun de catre
limfocitele T.
Diagnosticul reactiei de hipersensibilitate intarziata se face prin 2 tipuri de
metode :
· testele epicutane (prin aplicarea pe tegument de rondele de hartie de filtru
imbibate cu substanta chimica de cercetat si citirea dupa 48 ore) si
· testele de transformare limfoblastica (TTL) care constau in punerea in contact in
cultura, a limfocitelor bolnavului cu alergenul incriminat si calcularea numarului
de blasti dupa 72 ore.
Diagnosticul pozitiv al reactiilor alergice la medicamente se stabileste, in general, ca
in cazul multor boli cunoscute, pe baza datelor obtinute din istoric, din examenul clinic
si din investigatiile paraclinice.
In cazul particular al reactiilor alergice, altele obtinute din istoricul bolii (anamneza)
sunt de o importanta covirsitoare.
Este necesar sa se stabileasca daca o persoana a mai venit in contact cu
medicamentul respectiv, sau cu o substanta inrudita chimic cu acesta, daca a prezentat
sau nu fenomene alergice.
Daca se stabileste cu certitudine (prin anamneza si eventual prin teste paraclinice) ca
persoana este alergica la un anumit medicament , in general acesta va fi contraindicat pe
viitor.
Totusi, daca situatia clinica impune terapia cu acel medicament (ex. penicilina,
insulina) iar reactia alergica este de tip I (anafilactic) se poate incerca o desensibilizare
specifica, cu conditia indeplinirii unor criterii stricte.
125
Cu toate ca se pot obtine rezultate bune in urma desensibilizarii, aceasta metoda
ramane de exceptie, cu risc ridicat pentru pacient, atat pe parcursul efectuarii
desensibilizarii cit si ca rezultate ulterioare.
Daca rezultatul anamnezei este incert, adica nu se poate afirma cu siguranta existenta
unei alergii la un anumit medicament, este bine ca administrarea acestuia sa se faca
dupa prealabila testare cutanata a sensibilitatii si sub supravegherea stricta , cu
interventie specifica la nevoie.
Un caz particular de reactii adverse de tip toxic il reprezinta toxicomania si
dependenta.
Aceasta este de fapt o stare de intoxicatie cronica, care apare in special dupa
consumul de doze mari si pe durata lunga a unor medicamente care, de cele mai multe
ori , au actiuni de tip psihofarmacologic :
- euforizante,
- sedative,
- stimulante psihomatorii,
- halucinogene.
Printre substantele cu potential de a induce dependenta sunt de mentionat : morfina,
heroina si alte opioide, amfetaminele, lisergina (LSD), marijuana, hasisul.
Toxicomania si dependenta presupun, in forma lor completa, 4 tipuri de manifestari
definitorii:
Ø Dependenta psihica, care este o stare psihica ce il determina pe individ sa
consume in mod repetat un toxic pentru a obtine un anumit efect asteptat de el;
Ø Dependenta fizica se manifesta de fapt prin aparitia, la oprirea brusca a
administrarii unei substante medicamentoase, a sindromului de abstinenta
characteristic.
Aceata prezinta simptome ce corespund unor efecte inverse celor produse de
medicamentele sau toxicele respective.
Sindromul de abstinenta este incrucisat pe grupe farmacodinamice de substante (ex.- de
tip alcool- barbiturice sau de tip opioid).
Sindromul de abstinenta este mai grav in cazul substantelor cu actiune intensa si de
durata scurta;
Ø Toleranta reprezinta diminuarea progresiva a efectului odata cu repetarea
administrarii si impune necesitatea cresterii dozei pentru a obtine efectul scontat.
Toleranta intereseaza de obicei atat efectele psihofarmacologice asteptate cat si
efectele toxice, motiv pentru care toxicomanii pot suporta doze mari dintr-o
substanta medicamentoasa, doza care ar omora o persoana obisnuita.
126
Toleranta poate fi atat de natura:
· farmacocinetica (fenomene de autoinductie enzimatica, cu stimularea procesului
de metabolizare) cat si
· farmacodinamica (scaderea reactivitatii receptorilor sau dezvoltarea unor
procese adaptative de sens contrar efectului medicamentului respectiv);
Ø Psihotoxicitatea consta in producerea de catre drog a unor manifestari toxice de
ordin psihofarmacologic (tulburari de comportament, stari euforice, de tip
maniacal, halucinatii etc).
Tratamentul dependentei este dificil si urmareste in paralel atat aspectul medical cit
si cel psihosocial.

0
0
0
s2sdefault